19世纪，现代神经科学之父圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔将大脑比作“拥有千亿棵树的森林”。
在这片复杂的“森林”中，大约有860亿个神经元与数万亿个突触相连。尽管已经获得许多关于大脑的重要发现，但和这片复杂的“森林”相比，我们对它的理解仍然只是冰山一角。
现在，科学家们正进一步揭开人体“司令部”——大脑早期遗传发育的神秘面纱。
近日，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员对整个大脑不同脑区的发育进行了系统性的综合研究，绘制了人类胚胎发育前3个月(孕期第6—13周)的大脑早期发育遗传图谱。相关论文发表于《自然》。
人脑早期发育复杂而精细
事实上，人类大脑的早期发育是一个复杂而精细的过程，涉及多个阶段和多种细胞类型的相互作用。
深圳华大生命科学研究院脑科学主任科学家、研究员刘石平在接受科技日报记者采访时介绍了大脑的发育过程。他表示，人脑发育是一个长期过程，从胚胎形成的第33天开始，直至20岁左右。整个过程包括出生前和出生后两个阶段，其中出生前的胎儿大脑发育大约持续40周，每个阶段均有显著变化。
“这个时间跨度与朝生暮死的蜉蝣一天就完成一生相比，有着非常大的差别。”刘石平说。
作为脊椎动物，人类器官发育遵循一定的规律。大脑发育始于胚胎的外胚层，外胚层向内卷积包裹，形成神经管结构。分节的神经管是中枢神经系统发育的起点。而所谓的大脑是神经系统最后发育完善的结构。神经管随后发展成大脑，根据神经管的前后位置，可将其划分为前脑、中脑、后脑以及末端的脊髓区域。神经管发育成大脑的这一过程涉及神经干细胞的增殖、分化，神经元迁移等细胞学进程。在这一过程中，胎儿大脑会建立突触环路，听觉、视觉等基本功能也会逐步发育。
“人脑发育过程不仅漫长，同时也具有特殊性。人脑有很多褶皱，随着发育过程的推进，脑区和脑区之间的联系也变得更为精妙。”刘石平补充道，“我们的大脑就像一个复杂精妙的生化工厂一样，在能量代谢、分子细胞功能水平上进行精细的调控与组装。”
发现脑细胞群的多样性
随着基因组学技术的飞速发展，特别是单细胞组学技术和时空组学技术的应用，科学家有了新工具、新方法来研究大脑早期发育。
刘石平介绍，传统的基因组学研究通常是基于许多细胞的混合物进行的，科研人员得到的是所有细胞的平均结果。而单细胞组学技术则允许科学家对单个细胞进行基因表达分析，这意味着研究人员可以精确地看到在大脑发育过程中，每个细胞在任何特定时间点的基因活动。这种技术揭示了细胞之间的差异，帮助研究人员理解细胞如何分化成不同类型的神经元或胶质细胞。
正是基于单细胞组学技术，瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员绘制了大脑早期发育遗传图谱。
“这是首次针对大脑发育进行的全面研究，重点关注基因调控。之前的研究几乎总是集中在大脑皮层上。我们的研究是对整个大脑的系统性测绘，这样所有区域都可以相互比较。”该研究负责人、卡罗林斯卡医学院医学生物化学和生物物理学系分子系统生物学教授斯滕·林纳松表示。
新研究最令人兴奋的发现之一是鉴定了135个不同的细胞群，每个细胞群代表一种独特的细胞类型或状态。这些细胞群包括各种类型的神经元以及神经胶质细胞等支持细胞。通过比较这些细胞群的遗传特征，研究人员能够追踪到令大脑产生多样性的发育轨迹。
在大脑的神经元中，浦肯野神经元是最大的，也是“运动协调大师”。研究人员发现浦肯野神经元在运动和平衡协调中发挥着至关重要的作用，并遵循特定的发育路径。这一路径是由一系列大脑精确调控的基因激活和沉默序列所引导的，并由被称为转录因子的特殊蛋白质所驱动。
为了更好地了解转录因子是如何工作的，瑞典研究人员利用卷积神经网络(CNN)这种人工智能工具，来帮助他们识别转录因子结合的特定DNA序列。转录因子是一类能够调控基因表达的蛋白质，当转录因子与特定的DNA序列结合时，它们可以像分子开关一样控制基因的活性，即打开或关闭基因的表达。因此，通过识别这些转录因子结合的DNA序列，研究人员可以更好地理解基因调控的机制，即哪些基因被打开或关闭，进而影响细胞的功能和特性。
使用CNN，研究人员能够破译控制浦肯野神经元发育的调控语言。他们发现，一种名为ESRRB的转录因子在调控浦肯野神经元发育中发挥着核心作用，激活ESRRB需要经过两个过程，这些过程涉及TFAP2B和LHX5等其他转录因子。这种错综复杂的基因调控过程确保了浦肯野神经元的正常发育，并在小脑的复杂回路中占据了一席之地。
有助于理解大脑相关疾病
除了提供对大脑发育的基本见解外，这项研究还对理解神经发育障碍具有重要意义。许多疾病，如自闭症和精神分裂症，被认为起源于大脑形成的早期阶段。研究人员还发现，GABA能中间神经元可能特别容易受到与重度抑郁症相关的基因突变的影响。
此外，新绘制的大脑早期发育图谱还有助于识别儿童脑肿瘤发展过程中的问题，并为寻找新的治疗方法提供线索。
刘石平介绍说，儿童脑肿瘤通常是指原发性脑瘤，即起源于大脑或其附近组织的肿瘤。当正常细胞的DNA出现突变时，会引发原发性脑肿瘤。这些突变使正常细胞可以生长并以更快的速度分裂，并使健康细胞在应该死亡的情况下继续存活，这会产生大量异常细胞，从而形成肿瘤。我国每年大约有7000名儿童被确诊为脑肿瘤。
林纳森表示：“我们正在研究胎儿大脑发育过程中出现的原发性脑肿瘤，并尝试利用新的基因图谱来理解正常的发育过程为何会出现异常，以及这种异常是如何驱动肿瘤形成和生长的。”
刘石平认为，既往研究揭示，特定的干细胞类型和表观遗传调控因子对于儿童脑肿瘤的发生发展至关重要。而此研究鉴定了脑发育早中期各个脑区的详细细胞类型和关键的表观遗传调控因子，为儿童脑肿瘤的起源和发病机制研究奠定理论基础，同时也为疾病靶点的筛选提供了数据资源。
