腓骨肌萎缩症(CMT)是一组临床上常见的周围神经遗传病，发病率约为1/2500。根据致病基因的不同， CMT可分为几十种不同的亚型。就CMT患者总数而言，在全国范围内是一个非常庞大的数字，然而具体到某些亚型的患者数量却非常稀少，因此CMT被收录到国家《第一批罕见病名录》。长久以来令人困惑的是，这几十种CMT致病蛋白在细胞中的定位和生理功能各异，似乎没有任何明显的共性，然而这些突变蛋白却会导致CMT患者表现出非常相似的临床症状。这个被称之为“疾病遗传异质性”的谜团长期以来一直困扰着广大神经科学家和临床工作者。
有没有可能不同的致病蛋白最后通过一个“殊途同归”的共同机制引发相似症状？
2月3日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院白戈课题组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李劲松院士课题组在《Cell》杂志以封面文章在线发表了研究论文。该研究揭示了应激颗粒异常是介导不同亚型腓骨肌萎缩症的共同致病机制，为针对多亚型腓骨肌萎缩症广谱治疗药物的开发提供了重要理论基础，也为其他疾病遗传异质性的机制研究提供了新的思路。
研究发现，虽然在正常生理状态下不同腓骨肌萎缩症致病蛋白在细胞中的定位各异，但在应激状态下这些腓骨肌萎缩症致病蛋白会表现出相同的细胞定位，进入应激颗粒中并与其核心蛋白G3BP发生异常互作，引起应激颗粒异常，使得周围神经应对环境不良刺激的能力下降，从而导致周围神经病的发生。
在过去几十年的研究中，领域内逐渐形成了一个共识：大多数神经系统疾病的发生都是遗传因子和环境应激因子共同作用的结果。
在应激状态下，应激颗粒的形成可以避免蛋白的错误翻译，有效地组织利用细胞中各种信号分子和能量资源，使细胞更好地应对环境中的不良刺激，提高细胞存活率。当环境压力解除后，细胞内的应激颗粒发生解聚，翻译复合物和各种信号分子迅速恢复功能，帮助细胞恢复正常运转。
在此项研究中，崔琴琴等研究人员首先以导致腓骨肌萎缩症2D亚型的甘氨酰tRNA合成酶突变蛋白为切入点展开研究。当运动神经元面临不良环境刺激时，原本定位在细胞质中的甘氨酰tRNA合成酶突变蛋白会进入新形成的应激颗粒中，并与应激颗粒中的核心蛋白G3BP发生异常相互作用。
研究人员通过活细胞荧光成像、邻近标记、定量蛋白质谱、STORM超分辨成像等技术发现，甘氨酰tRNA合成酶突变蛋白与G3BP的异常相互作用不会影响应激颗粒组装-解聚的动态变化，却会显著干扰以G3BP为核心的应激颗粒蛋白网络，导致大量非应激颗粒组分异常滞留在应激颗粒中，从而扰乱了细胞正常的应激反应，导致运动神经元抵御外界不良环境刺激的能力明显下降，更易发生轴突退变。
研究人员还进一步鉴定出了甘氨酰tRNA合成酶突变蛋白与G3BP的结合位点位于其“内在无序区”，通过破坏两者的异常结合，能够消除甘氨酰tRNA合成酶突变蛋白对应激颗粒的干扰，改善运动神经元抵抗不良环境刺激的能力，有效缓解腓骨肌萎缩症2D小鼠模型的疾病症状。
最后，研究人员还发现这个机制可以进一步扩展到其他腓骨肌萎缩症2亚型。通过对20几种不同类型腓骨肌萎缩症2致病蛋白进行测试，研究人员发现这些原本定位在细胞内不同部位的蛋白质，在应激条件下大部分都可以进入应激颗粒并且与G3BP发生异常相互作用，引起应激颗粒异常，导致运动神经元应对环境不良刺激的能力下降。这些发现表明应激颗粒异常很可能是介导不同亚型腓骨肌萎缩症的共性致病机制。
