本报记者 陈曦
在人们印象中DNA一直是双螺旋的模样，而9月7日，中美科学家联合开发出了“巨型DNA”，并将其“钉”在一起，构建出更大、更复杂的结构，例如四面体、六面体、棱柱体等等。让DNA可以如此随心所欲地改变结构，主要依靠了DNA折纸技术，其概念提出者美国加州理工学院的保罗·罗斯蒙德甚至用DNA在硅片上绘制成一幅名画《星空》。
科学家们研究DNA折纸技术可不是为了搞“艺术创作”，其目的是利用DNA的碱基配对特性，将其用作原料构建纳米模型，而非遗传信息的载体。未来，利用DNA折纸技术可以制成纳米机器人、合成疫苗、DNA“硬盘”、纳米胶囊药物……
从二维到三维 DNA“折”出各种形状
“DNA折纸技术就是将连成片的DNA当作‘纸’，通过设计和堆叠，构建出自己想要的模样。”天津化工学院教授、博士生导师齐浩表示，像折叠一条长带子那样，把一条紧密盘绕的DNA长链反复折叠作为“纸张”，而许多短的单链DNA发挥着类似于“订书针”的功能，可以固定长链DNA特定的位置，从而在二维或三维空间上堆叠出复杂的结构。
DNA之所以可以按需求被折叠、粘贴，还要归功于它独特的双螺旋结构：两条平行、反向的单链之间按照精密的碱基互补原则相连接，就像一把钥匙配一把锁，具有唯一性和高度特异性。“这些碱基的化学组成使得设计好碱基排序的两条DNA单链，能在茫茫链海中找到彼此，紧密结合，最终组成研究者想要的形状。”齐浩说。
“进行DNA折纸，首先需要通过程序化软件进行序列设计，然后将模板链和辅助折叠链以一定比例混合进行退火杂交，并将获得的组装结构进行后续的功能化修饰和最终纯化等操作。”齐浩解释说，“模板链就是作为支架的DNA长链，辅助折叠链就是‘订书钉’。混合DNA与‘订书钉’，加热至一定温度，并冷却至室温，这些链会按照事先设计好的序列，自发形成所需的形状。由于每条DNA链都彼此不同，整个DNA折纸结构是完全可寻址的，可任意指定地点对结构进行功能化修饰。”
从2D笑脸表情到3D几何物体和字母积木，折纸技术也越来越高超。“就目前DNA折纸的发展程度，理论上能设计出的二维或三维结构都是可以通过DNA折纸技术实现的。”齐浩说。
“在2006年，罗斯蒙德提出了DNA折纸技术后，他所在的实验室开发过一种叫作caDNAno软件程序，通过这一程序可以手动构建出支架DNA折纸的二维图纸。”齐浩介绍，后来升级的新型软件程序dubbed CanDo，既容纳了caDNAno的二维设计性能，还可用于预测能最终设计出的三维结构。
随着DNA折纸技术的发展，美国亚利桑那州大学生物与化学研究所的严浩课题组、哈佛大学的殷鹏课题组等开发出了更加复杂的DNA折纸技术，能将控制单链的DNA折叠回来，形成二维或三维纳米结构，成功创造更多复杂的形状。“改进后的技术也使折纸的稳定性大大提高，并让利用DNA折纸技术形成任意形状成为可能。”齐浩对记者说。
递送药物、储存信息 经过折叠的DNA“能力”爆棚
纳米机器人是DNA折纸技术的最大应用领域之一，目前纳米机器人在药物递送和疾病治疗方面表现出巨大的潜力。“把DNA折成各种形状的结构后，其中一个用途就是携带诸如药物分子、金属纳米颗粒和蛋白质等物质。”齐浩介绍，一般分子是携带在“订书钉”上，因为每个DNA纳米结构包括大约200个订书钉，可以精确携带“货物”。
“目前研究人员已经生产出这种纳米机器人，这些纳米机器人能够携带药物沿着设计的路径移动，精准到达病灶的位置，进行精准给药。”齐浩介绍，例如2018年严浩团队与我国国家纳米科学中心的研究人员联合开发的一种DNA纳米机器人递送系统。该纳米机器人携带可导致血栓形成并杀死肿瘤的凝血酶，通过识别肿瘤微环境信号，将药物精准送至肿瘤附近血管。然后利用核仁素、定向序列及“拉链”序列等部件，将纳米机器人打开，让药物精准
释放，在肿瘤附近形成血栓，阻断肿瘤供给，从而实现“饿死”肿瘤的目的。
“除了纳米机器人，DNA折纸技术在医疗领域还可构建用于治疗或诊断的传感器、药物和疫苗。”齐浩举例说，比如研究人员将链霉亲和素和寡核苷酸抗原搭载在四面体DNA纳米结构上，形成合成疫苗。在小鼠研究中，相比于链霉亲和素和寡核苷酸的混合物，该疫苗能让小鼠体内产生更多的抗体，增强免疫响应。
“通过DNA折纸结构，甚至可以制造药物纳米片。在细胞内根据需要，可产生药物的DNA折纸纳米胶囊。”齐浩解释说，理论上，纳米胶囊应包含RNA聚合酶——这是一种能够产生RNA和DNA模板的酶。一旦被激活，纳米胶囊将开始制造和释放有效载荷，就像病毒使用细胞内的物质来复制自身一样。
DNA折纸也被应用到干细胞的研究中。在过去的干细胞研究中，所采用的药物或材料都面临着生物相容性差、生物利用度低等诸多问题，DNA折纸形成的DNA四面体纳米结构（TDN）具有促进干细胞进行自我更新、促进干细胞迁移以及促进干细胞向特定方向分化等诸多优势。
在医疗领域之外，DNA折纸技术对信息储存和加密领域也有所推动。“如果把DNA当做硬盘使用，其对信息的存储效率远超硬盘500万倍，节省空间且更加稳定。”齐浩介绍，通过DNA折纸技术集成后的DNA图案还可以包含空间位置排列、集成单元数量等信息，可大大提升DNA的信息承载能力。
效率低成本高 改进折纸技术还要靠RNA
尽管DNA纳米技术已经问世20多年了，仍然面临着很多挑战。“DNA折纸可以对人类健康产生很大影响，但产出比是关键问题，现在产出率还不到克级别。”齐浩表示，以目前的技术，还无法做到大规模的量产。而且与低效率同时存在的是高成本。目前DNA折纸的成本非常高，实验室中“折”出很小的一个图形，就需要花费数千元甚至上万元人民币。
另外一个难题是可以被附着到DNA上的材料品种非常少。研究人员正在努力扩大折纸设计可以使用的材料范围。比如尝试将蛋白质作为“订书钉”来组装DNA，或更新caDNAno设计软件程序，以囊括RNA和蛋白质结构单元的使用。
“目前最大的限制还是对自组装过程的控制不足。随着DNA折纸结构越来越大，错误折叠的机会会增加。目前研究人员正在寻找新的策略来抑制自组装错误。”齐浩介绍，罗斯蒙德提出的一种可能性是抛弃传统方法（体外混合、加热和冷却方法），而使用细胞来进行合成工作。对于更复杂的折纸纳米结构，可能必须使用RNA。与DNA不同，单链RNA可以在没有“订书钉”的情况下保持形状。但目前RNA纳米材料领域几乎是一块“处女地”，需要学习的东西还很多。
