中科院合肥研究院日前传来消息，该院健康所刘青松研究员、刘静研究员领导的药学团队研发出新型TRK激酶小分子抑制剂IHMT-TRK-284。研究成果日前在线发表于国际药物化学期刊《欧洲药物化学杂志》上。
原肌球蛋白受体激酶(TRK激酶)主要包括TRKA、TRKB和TRKC三个亚型，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。当染色体变异发生NTRK基因融合后，会导致TRK激酶被磷酸化并激活下游信号通路，从而调控细胞的生长、分化、侵袭、迁移、凋亡等。NTRK基因融合出现在成年人和儿童的多种实体瘤中，包括乳腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌以及各种肉瘤。在非小细胞肺癌和结直肠癌中有1%—3%的患者发生NTRK基因融合；在罕见的癌症中，如婴儿纤维肉瘤，乳腺分泌型癌症等，高达90%以上的患者发生了NTRK基因融合。因此，TRK被认为是一种癌症治疗的广谱靶点，TRK激酶抑制剂的研发也受到了药学领域的关注。
研究人员基于Ⅱ型激酶抑制剂的设计理念，通过药效片段组合等方法开发了一种高选择性，并且能克服多种耐药性突变的新型TRK激酶抑制剂IHMT-TRK-284。该化合物在蛋白以及细胞水平对TRKA、TRKB和TRKC三种激酶及临床上相应的耐药突变均展现出很强的抑制作用。进一步的体内研究表明，IHMT-TRK-284在不同种属上显示出较好的药代动力学性质，并且在KM-12-LUC等多种细胞的小鼠移植瘤模型上呈现出剂量依赖性的抗肿瘤效果，目前该化合物正在进行全面的临床前药物评价。
该研究成果已经分别申请了中国发明专利和《专利合作条约》(PCT)知识产权保护。
（吴长锋）
