很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，通常讲来就是周期性、反复性的发烧伴随皮疹、关节炎等症状。之前一般认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以广谱性抗生素类药物为主，但是实际上并没有效果。
浙江大学生命科学研究院研究员周青实验室经过与医院合力攻关，首次发现人类受体相互作用蛋白RIPK1变异可以导致自身炎症性疾病。这项研究成果于12月12日(北京时间)被国际顶级期刊《自然》在线刊登。
前段时间，复旦大学附属儿科医院主任王晓川接诊了一名患儿，王晓川判断，孩子很有可能患有自身炎症性疾病，很可能发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。于是，王晓川把这个患儿的基因组数据交给了周青团队重新解析。
周青团队通过生物信息学分析后，很快发现患儿的RIPK1基因存在单碱基突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点发生氨基酸变化，影响其被Caspase-8的正常切割。RIPK1是受体相互作用蛋白(RIP)激酶家族的一员，参与了决定细胞“生死存亡”的多种重要信号通路，其激酶活性在RIPK1依赖的细胞凋亡和细胞程序性坏死进程中发挥重要的调节作用。
正常人全长和切割的RIPK1并存，所以并不会发生健康问题。而在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。为什么会发生这种变化呢？在对致病机制的研究中，课题组发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手了。
“这种新型自身炎性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，而细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
周青还收到了来自加拿大的一个患有相似疾病表型家系的数据：35岁的妈妈和她的三个儿子，患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。而他们全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。同时，课题组在研究中还意外地发现病人皮肤成纤维细胞对于不同种类的细胞死亡都有较高程度的抵抗反应。研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示病人成纤维细胞为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
在这项研究中，科研人员表发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，建议在临床中使用针对IL-6受体的抑制剂。于是王晓川对患儿使用了IL-6受体抑制剂，很快，患儿的症状得到明显好转。“正是因为对疾病机理有了深度研究，才可以更加精准地用药。”
本报记者林洁通讯员柯溢能
